[科技] 基因治疗新进展！科学家恢复杜氏肌营养不良症患者相关蛋白功能

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簡介 发表于 2023-8-25 07:00:00 | 只看该作者

杜氏肌营养不良症（DMD）是一种由肌营养不良蛋白基因突变引起的肌肉退行性疾病。在8月24日的细胞出版社（Cell Press）旗下期刊Stem Cell Reports上，研究人员展示了一种双重CRISPR RNA方法如何恢复DMD患者的诱导多能干细胞衍生的肌营养不良蛋白的功能。这种方法是通过去除肌营养不良蛋白基因的大部分片段，使细胞跳过有缺陷或不一致的遗传密码部分。这产生了删短但仍具有功能的蛋白质。
“双CRISPR-Cas3是一种很有前途的工具，可以通过多外显子跳变诱导来实现基因删减。”论文通讯作者、日本京都大学的Akitsu Hotta说，“我们希望这项研究能够启发治疗DMD和其他需要大量删除基因的遗传疾病的新方法。”
由于影响肌营养不良蛋白基因的突变模式存在显著差异，删除一小部分片段只适用于有限的DMD患者。例如，最常见的外显子51、53和45的单外显子跳跃分别适用于13%、8%和8%的DMD患者。
多外显子跳变（MES）广泛适用于多种DMD突变模式。通过靶向抗肌营养不良蛋白基因的突变热点，研究人员估计外显子45至55的MES，能使60%以上的DMD患者受益。但很少有技术可以诱导大面积的基因片段删除，以覆盖分布在几百个碱基上的目标外显子。
为了克服这一障碍，Hotta和团队使用CRISPR-Cas3在各种DMD突变模式的抗营养不良蛋白45至55外显子区域诱导了多达340个千碱基的缺失。因为使用单个CRISPR RNA（这有助于定位DNA的正确片段）基本难以删除超过100个碱基，所以研究人员在目标基因组区域内使用了一对CRISPR RNA。
不过，作者指出了双CRISPR RNA系统的潜在局限性。首先，删除模式存在变异，其精确起点和终点无法完全控制。当需要大量但精确删除时，这可能是一个缺点。其次，该研究没有证明肌营养不良蛋白功能的恢复情况。第三，需要开发其他方法来提高Cas3系统的整体基因组编辑效率。
“一旦我们能够将体内的双Cas3成分安全有效地输送到骨骼肌组织，双Cas3系统就有望应用于未来的基因治疗。”Hotta说， “诱导数百个DNA碱基缺失技术本身在需要大量删除基因片段的基础研究中也具有广泛的适用性。”
阅读论文：https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(23)01559-6
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标签：日本肌营养不良退行性疾病细胞出版社基因治疗

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