肝素(Heparin)是一种哺乳动物多糖,是被广泛用于治疗血栓性疾病的抗凝药物。它还被认为可以改善脓毒症的预后,而脓毒症是感染诱导的免疫功能障碍导致死亡的主要原因。虽然肝素的抗凝作用机制相对清楚,但其免疫调节机制仍然是个谜。
在这项研究中,研究团队证明了肝素可以防止脓毒症中caspase-11依赖的免疫反应和致死性,而不受其抗凝作用的影响。肝素或一种没有抗凝作用的化学修饰肝素抑制了警报素HMGB1-脂多糖(LPS)的相互作用,并防止了肝素酶对巨噬细胞糖萼的降解。这些事件阻止了巨噬细胞中LPS的胞内输送和caspase-11(胞质内LPS受体,介导了脓毒症的致死性)的激活,接受肝素治疗的脓毒症患者的生存率高于未接受肝素治疗的患者。
这项研究发现了以前未被认识到的肝素在抗凝作用之外的新功能,建立了固有免疫反应和凝血之间的联系。
2020年4月,吕奔作为通讯作者,在血液学顶刊 Blood 上发表了题为:The role of type 1 interferons in coagulation induced by gram-negative bacteria(1型干扰素在革兰阴性菌诱导凝血中的作用)的研究论文【5】。
细菌感染不仅会刺激固有免疫反应,还会激活凝血级联反应。在细菌性脓毒症中,凝血系统的过度激活会导致弥散性血管内凝血(DIC),这是一种危及生命的疾病。然而,细菌感染激活凝血级联反应的机制尚不完全清楚。
1型干扰素(IFN)是一个广泛表达的细胞因子家族,负责负责协调固有的抗病毒和抗菌免疫,这项研究发现,1型干扰素通过放大HMGB1的释放进入血液来介导细菌感染诱导的DIC。抑制1型干扰素的表达和破坏其受体IFN-α/βR或下游效应物(例如HMGB1)均可降低革兰阴性菌诱导的DIC。从机制上讲,细胞外HMGB1显著增加了组织因子的促凝活性,通过促进磷脂酰丝氨酸向细胞外表面的外化,在那里磷脂酰丝氨酸组装了凝血级联反应的辅因子-蛋白酶复合物。
这些发现不仅提供了关于固有免疫反应和凝血之间联系的新见解,还为开发新的治疗策略开辟了新的途径,以预防脓毒症中的弥散性血管内凝血(DIC)。2022年05,吕奔作为通讯作者在国际顶尖学术期刊 Science上发表了题为:Z-DNA binding protein 1 promotes heatstroke-induced cell death(Z-DNA结合蛋白1促进热射病诱导的细胞死亡)的研究论文。