丘吉尔曾经说过：“心中的抑郁就像只黑狗，一有机会就会咬住我不放。”抑郁症已成为影响现代人类生活最严重的精神疾病之一，影响着全球至少3.5亿人，对于人类健康、经济发展和生活质量的影响甚至超过了癌症。
目前，多数研究主要聚焦在抑郁发生后所引起的神经环路和分子水平上的功能障碍，鲜少有人关注在抑郁症发生之前的病变过程。长期压力是导致情绪变化的重要因素，往往伴随着神经环路的器质性病变。在和压力相关的神经环路中，外侧缰核（Lateral habenula, LHb）作为大脑中的“反奖赏中心”，其异常的神经活动是抑郁症发生的关键，体现在突触传递异常、自身生理特性变化以及神经元内环境的改变。前期研究证明，LHb簇状放电编码抑郁情绪【1,2】。然而LHb是如何通过接受上游传递的压力信息，在时间和空间上整合为内在抑郁情绪状态的动态机制至今仍不清晰。
2022年2月2日，浙江大学脑科学与脑医学院崔一卉团队在Neuron发表题为Hypothalamus-habenula potentiation encodes chronic stress experience and drives depression onset 研究论文（research article）。在这项研究中，团队以慢性束缚应激模拟慢性压力过程，提出“压力-簇状放电偶联学习模型”，以LHb为环路核心，探索机体如何通过特异性环路突触可塑性将慢性压力转化翻译为内在情绪的生物学机制。
该研究证明了外侧下丘脑（Lateral hypothalamus, LH）作为LHb最重要的上游输入，整合压力信息，以特定的放电方式（40Hz）驱动LHb突触后电位累积从而引起簇状放电（EPSP-burst pAIring）。这种LH-LHb突触增强是压力诱导抑郁形成的决定性因素。通过光遗传刺激的方式增强LH-LHb突触可塑性，人为地模拟这种压力密码（EPSP-burst pairing），成功地在未经历过任何压力的naïve小鼠上诱导出持续稳定的抑郁状态（emotional status），实现了“情绪状态的移植”。此项研究找到了一条特异性介导压力诱导抑郁发生的神经环路，阐明了慢性压力导致抑郁的时空动态机制，为探索预防压力的神经调控疗法提供了极其重要的理论基础。
图为本研究总结
首先，为了找到传递整合压力信息的LHb上游，研究人员结合环路示踪、及早基因cfos蛋白染色、环路特异性的活体钙信号成像、电生理的手段，从全脑层面，无偏筛选目的上游。实验结果显示，在压力信息处理的过程中，LH为LHb最主要的功能性输入。进一步通过化学遗传学的方法验证了，LH-LHb环路对抑郁症发生发展的必要性。
紧接着，研究人员为了进一步探究LH-LHb环路如何编码压力信息，采用在体电生理记录的方式检测上游LH在不同压力源下的放电模式。结果显示在压力刺激下，LH神经元簇内放电频率从本底20Hz转换到40Hz的高频模式。那么LH神经元40Hz高频模式在整合压力信息输送至LHb的过程中是否存在生理意义？研究人员通过光遗传学结合离体电生理的方法，发现40Hz时相刺激（4～5 pulses/s）LH神经元末梢会诱发LHb突触后累积电势效应，从而引起LHb高频簇状放电（EPSP-burst paring），并且这种突触驱动簇状放电依赖于NMDAR以及T-VSCC的激活。在体40Hz光刺激LH-LHb环路可以引发实时位置厌恶以及急性抑郁情绪，并在撤光后消失。以上，研究人员证明了LH-LHb环路特定的配对放电方式（EPSP-burst pairing）参与编码压力信息。
赫伯法则（Hebb’s postulate）是突触可塑性最重要的理论，它强调了因果关系（causality）以及持续重复性（repetition），突触前事件和突触后事件发生的时序性是其特点（Dan and Poo, 2004）。赫伯法则多运用在阐释学习记忆相关的功能中，而其在长时程生理病理功能变化中的作用还知之甚少。
在慢性压力的过程中，LH-LHb“压力密码（EPSP-burst pairing）”将会持续重复出现，那么在这个过程中是否会引起持续的类似可塑性的改变呢？研究人员通过离体电生理记录，发现40Hz相刺激LH-LHb环路成功诱导出依赖于突触前释放概率增加的LTP现象，需要突触前和突触后事件的同时顺序出现，并且在经历慢性束缚应激14天后的抑郁症小鼠上无法诱导。研究人员将慢性压力引起的LH-LHb环路特异突触可塑性称为Correlation-based potentiation，并将诱导方式称为EPSP-burst pairing plasticity protocol（EBDP）。
接着研究人员验证了LH-LHb突触可塑性对于慢性压力导致抑郁的充分性条件，通过14天连续给予EBDP光遗传刺激的方法，向未经历过压力的小鼠植入“压力经历”，小鼠表现出强迫游泳实验中不动时间升高、糖水偏好下降以及突触后微小电流频率和振幅升高。以上现象均表明，EBDP光刺激成功模拟“压力记忆”诱导小鼠抑郁的发生。在这基础上，研究人员进一步研究这条环路的压力编码是否存在细胞类型特异，发现主要是LH-LHb兴奋性突触的增强作用来编码压力驱动抑郁发生。
图为14天光照模拟慢性压力模型
综上所述，研究人员发现，LH-LHb突触重复出现的EPSP-burst pairing放电模式模拟了慢性压力的过程，并且驱动了Hebbian突触增强。通过植入这种“压力密码”可以成功诱导抑郁的发生。
这项研究填补了压力导致抑郁的时空动态机制的研究空白，为探索预防压力导致的抑郁的神经调控手段和针对压力的特异性环路及分子药物靶点提供了强有力的理论依据。此外，该研究也大大拓展了突触可塑性及赫伯法则的生理意义，开拓了其在情绪领域的重要作用，从而从深度和广度上增加了领域内对突触可塑性的更进一步的了解。
崔一卉课题组成员
浙江大学脑科学与脑医学学院崔一卉研究员为本文的唯一通讯作者，博士生郑志薇和科研助理郭沉为本文共同第一作者本研究还得到了浙江大学胡海岚教授、动物中心张旭亮老师及华东师范大学徐佳敏研究员的大力支持。
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原文链接：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.01.011
参考文献
1. Cui, Y., Yang, Y., Ni, Z., Dong, Y., Cai, G., Foncelle, A., Ma, S., Sang, K., Tang, S., Li, Y., et al. (2018). Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression. Nature 554, 323–327.2. Yang, Y.#, Cui, Y. #, Sang, K. #, Dong, Y. #, Ni, Z., Ma, S., and Hu, H. (2018). Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature 554, 317–322.3. Cui, Y., Hu, S., and Hu, H. (2019). Lateral habenular burst firing as a target of the rapid antidepressant effects of ketamine. Trends Neurosci. 42, 179–191.4. Cui Y, Yang Y, Dong Y, Hu H. Decoding Depression: Insights from Glial and Ketamine Regulation of Neuronal Burst Firing in Lateral Habenula. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 83, 141-1505. Dan, Y., and Poo, M.M. (2004). Spike timing-dependent plasticity of neural circuits. Neuron 44, 23–30.6. Hu, H., Cui, Y., and Yang, Y. (2020). Circuits and functions of the lateral habenula in health and in disease. Nat. Rev. Neurosci. 21, 277–295.
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