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[闲聊] 首个新冠特效药获批！未来会是疫苗+中和抗体+小分子药物 ...

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馅吃拐孕 发表于 2021-12-17 20:22:43 | 只看该作者 打印 上一主题 下一主题
 
本周之内，全球范围内的新冠抗疫产业屡获进展。

12 月 8 日，阿斯利康（http://AZN.US）宣布其抗体鸡尾酒疗法 Evusheld 获美国 FDA 紧急使用授权，用于免疫系统较弱的人的新型冠状病毒感染暴露前预防。

12 月 9 日，腾盛博药生物科技有限公司（以下简称 “腾盛博药”，股票代码：http://2137.HK）发布公告，其控股公司腾盛华创医药技术（北京）有限公司（以下简称 “腾盛华创”）的新冠单克隆中和抗体安巴韦单抗 / 罗米司韦单抗联合疗法获中国药品监督管理局（NMPA）的应急批准上市，用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型（包括住院或死亡）高风险因素的成人和青少年（12-17 岁，体重≥40 kg）新型冠状病毒感染（ COVID-19）患者。其中青少年适应症人群为附条件批准。

据悉，该中和抗体联合疗法由清华大学医学院教授、清华大学全球健康与传染病研究中心与艾滋病综合研究中心主任张林琦领衔研发，深圳市第三人民医院及腾盛华创参与临床和转化研究工作，从立项到获批仅用了不到 20 个月的时间。

腾盛博药是一家位于中国及美国的生物技术公司，成立于 2018 年 5 月，致力于针对中国及全球重大感染性疾病（如乙型肝炎、COVID-19、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染、多重耐药 (MDR) 或广泛耐药性 (XDR) 革兰氏阴性菌感染）及其它具有重大公共卫生负担的疾病（如中枢神经系统 (CNS) 疾病）开发创新疗法。

2020 年 5 月，腾盛博药、深圳市第三人民医院和清华大学在北京成立腾盛华创，全自主研发新冠单克隆中和抗体安巴韦单抗 / 罗米司韦单抗联合疗法。据该公司透露，腾盛华创已为此研究投入了超过 10 亿人民币的研发经费。

据悉，腾盛博药的投资方包括阿里巴巴马云共同创立的云锋基金、红杉资本、通和毓承、博裕资本、ARCH Venture Partners 和蓝池资本等，投资总额达 2.6 亿美元。并于 7 月 13 日正式登陆香港证券交易所。

11 月，辉瑞在研口服新冠候选药物 Paxlovid 的最新研究结果显示，可以减少高达 89% 的新冠肺炎非住院患者的住院或死亡率。其主要竞争对手纷纷暴跌，腾盛博药也不例外，3 天后腾盛博药大跌 29.13%。不仅创上市后的单日最大跌幅，盘中也创下上市以来最低价 17.3 港元。这是 7 月 28 日盘中破发后，时隔超三个月后，腾盛博药再次破发。

几经破发后，腾盛博药终于迎来高光时刻，近一个月来，腾盛博药大涨超 120%，目前市值 306.84 亿港元。

首个新冠特效药获批！未来会是疫苗+中和抗体+小分子药物 ... 第1张图片

（来源：google 财经）
通过多途径实现新冠早期治疗

国内首款新冠治疗药物的出现，让人们再一次迎来抗疫的希望。

迄今为止，新冠肺炎药物主要围绕抑制病毒复制、阻断病毒进入细胞、调节人体免疫系统这三大类技术路线。全球市场范围内，已有部分药物获得 FDA 紧急授权使用批准并上市。

进展最快的当属吉利德的 Remdesivir（瑞德西韦）。该药物早在 2020 年 5 月获得 FDA 的紧急授权使用（EUA）批准，后于 2020 年 10 月获得 FDA 全面批准用于住院的新冠患者。作为核苷类药物，瑞德西韦聚焦于 RNA 聚合酶（RdRp），通过掺入病毒的 RNA 链导致其延伸过程停止。

不过，作为一类广谱抗病毒药物，瑞德西韦的临床有效性仅为 54%，效果十分有限。

在那之后，同样是在短短 20 个月内就从冷冻室中的化合物走到了递交审批，辉瑞的 PAXLOVID 靶向新冠病毒的主要蛋白酶（Mpro），从而抑制病毒产生复制所需的蛋白质。基于早期临床数据表明，该药物临床有效性达到了 89%，明显优于吉利德的瑞德西韦。

在我国，除了首个获得 NMPA 紧急批准的安巴韦单抗 / 罗米司韦单抗之外，还有来自君实生物的中和抗体类药物 JS016（Etesevimab），其与 Bamlanivimab 的联合疗法于今年 2 月被授权用于治疗轻中症 COVID-19 患者。

首个新冠特效药获批！未来会是疫苗+中和抗体+小分子药物 ... 第2张图片

（来源：生辉根据公开资料整理）
除此之外，还有多款治疗药物将有望在今年内获得进展。

由河南真实生物科技公司研发的阿兹夫定是一款口服的新冠治疗药物，具有广谱抑制 RNA 病毒复制的作用。此前，该药以 “获批上市的全球首个双靶点抗艾滋病 I 类新药” 进入人们视野。

经研究发现，阿兹夫定除抗艾滋病毒外，还在抗新冠病毒、抗乙肝病毒、急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等方面展示出良好的治疗效果。目前，该药物正在中国、巴西、俄罗斯开展 III 期临床试验，力争于 12 月申请国内附条件批准上市。

另一款备受瞩目的口服新冠治疗药物还包括开拓药业的普克鲁胺，其为一种靶向被病毒感染的宿主细胞的小分子抗病毒药物，适用于包括轻中、重症阶段在内的全治疗周期。

目前，开拓药业正在中国、美国、巴西等国家开展三项国际多中心的 III 期临床试验，分别针对轻中症新冠患者和重症新冠患者。其中，进展最快的是在美国等国家开展的针对轻中症新冠患者的 III 期临床试验，预计将于 12 月份发布中期数据。

值得注意的是，本次腾盛华创最新获批的中和抗体联合疗法仅适用于轻型、普通型且可能进展为重型高风险的患者，并没有获批用于重型症状患者。

对此，有业内人士告诉生辉：“目前，新冠药物作用机制主要根据疾病进程进行划分。在轻、中症时期，病毒在人体内大量复制，造成器官损伤。因此，在患病初期需要控制病毒繁殖，需要利用外来的药物和人体自身免疫抑制病毒。”

该阶段中，有抑制新冠病毒感染宿主细胞类药物，如中和抗体和普克鲁胺等；还有抑制新冠病毒复制类药物，如默沙东和辉瑞的药物等。

首个新冠特效药获批！未来会是疫苗+中和抗体+小分子药物 ... 第3张图片

图丨从患者样本中分离的严重感染 SARS-CoV-2 病毒颗粒（紫色）的凋亡细胞（绿色）（来源：NIAID）
但是如果患者的新冠病情已经比较严重，病毒在人体中已经充分复制和扩散，疾病的危险就不仅来自病毒自身，还将包括人体免疫系统的过度激活，出现免疫风暴。该种情况下杀死的可能不止是病毒，还将危害人体的正常功能。

“在新冠的重症阶段，病毒已经不再起决定作用，仅控制病毒感染已经不是最为重要的治疗途径。这也是为何中和抗体在重症阶段作用有限的原因。” 上述业内人士表示。

“未来是疫苗 + 中和抗体 + 小分子治疗药物三管齐下”

中和抗体是当病原微生物侵入人体时，B 淋巴细胞产生的一类抗体。当病毒、细菌等病原微生物入侵人体后，会激活人体内的免疫系统，刺激 B 细胞产生多种抗体。

但只有部分抗体能够迅速识别病原微生物，与其表面的抗原结合，阻止该病原微生物结合靶细胞表面的受体侵入细胞，从而保护人体不被感染。这个过程叫做中和作用，发挥作用的抗体称为中和抗体。

COVID-19 病原体 SARS-CoV-2 通过刺突蛋白与人细胞上的受体血管紧张素转换酶（ACE2）结合，从而通过受体介导的内吞作用进入细胞，在细胞内复制后感染人体。

针对 SARS-CoV-2 刺突蛋白 RBD（受体结合区域）的封闭中和抗体可以阻止刺突蛋白 RBD 与 ACE2 结合，从而防止病毒入侵宿主细胞并最终防止病毒感染。这是中和抗体发挥抗病毒作用的重要途径。

据悉，安巴韦单抗和罗米司韦单抗来源于两种人源的 SARS-CoV-2 单克隆中和抗体（mAb），在前期研究中，取自 COVID-19 恢复患者体内的人体 B 细胞，具有有效的中和活性。

在后期研发过程中，又通过修饰药物可结晶（Fc）区域以延长其半衰期，同时还降低了抗体介导依赖性增强作用的风险。据前期的临床数据显示，该治疗药物对新冠病毒的作用有效期可达到 9 个月。

其在作用过程中，分别与 SARS-CoV-2 刺突蛋白 RBD 上的非竞争表位区域结合，从而阻止病毒通过与血管紧张素转换酶 2（ACE2）发生相互作用并进入人体细胞。

首个新冠特效药获批！未来会是疫苗+中和抗体+小分子药物 ... 第4张图片

图丨人源 B 细胞抗体与 SARS-CoV-2 RBD 复合物的晶体结构（来源：Nature）
中国药品监督管理局（NMPA）对安巴韦单抗 / 罗米司韦单抗联合疗法的上市批准是基于美国国立卫生研究院（NIH）支持的 ACTIV-2 试验（NCT04518410）Ⅲ 期的中期及最终结果。

试验最终结果表明，与安慰剂相比，这一联合疗法使临床进展高风险的 COVID-19 门诊患者住院及死亡复合终点降低 80%，具有统计学显著性。截至 28 天的临床终点，治疗组为零死亡而安慰剂组有 9 例死亡。未观察到新的安全隐患。

腾盛博药在新闻发布会中透露，此联合疗法无论对发病 5 天及以内的患者、还是发病 6-10 天的患者，均可显著降低住院和死亡率。相关发言人解释道，目前患者的发病特征是症状轻，早期可能没有发热、呼吸困难等症状，此时患者往往当感冒而不会及时就医，为此就诊时往往已发病超过 5 天，病情会更加严重。

针对这些感染后 6-10 天才发病的患者，只有安巴韦单抗 / 罗米司韦单抗联合疗法是有临床数据表明仍可以显著降低住院率和死亡率的（80%）。

针对于不断发展壮大的新冠病毒变异株，研究团队认为，两种独立的中和抗体联合疗法或将有助于降低因病毒逃逸突变体或可能出现的新变体发展而导致的治疗失败风险。不过，从该疗法的机制出发，仍需针对每一种新变异毒株进行验证试验。

目前的体外嵌合病毒实验检测数据表明，安巴韦单抗 / 罗米司韦单抗联合疗法对于主要的 SARS-CoV-2 变异株均保持中和活性，包括：B.1.1.7 (Alpha)、B.1.351 (Beta)、P.1 (Gamma)、B.1.429 (Epsilon)、B.1.617.2 (Delta)、AY.4.2 (Delta Plus)、C.37 (Lambda) 以及 B.1.621 (Mu)。

针对最新的 B.1.1.529 (Omicron) 变异株的测试目前正在进行中。

首个新冠特效药获批！未来会是疫苗+中和抗体+小分子药物 ... 第5张图片

（来源：North Cypress）
我国迎来了首个新冠治疗药物，那么，是不是就不再需要接种疫苗了呢？预防性的中和抗体疗法与疫苗又有何区别？

据腾盛华创公司方介绍，疫苗具有大规模生产，接种方便，生产成本相对较低的优势，对于大规模人群预防具有普适性。

而中和抗体同样具有潜在的预防效果，或可作为新冠疫苗的有效补充。从而覆盖那些对于新冠疫苗无反应或低反应人群，以及由于年龄或基础病不适合接种疫苗的人群。

相关专家也提示，新冠疫苗与新冠治疗药物并不是此消彼长的关系，而是将共同构建 “检测 - 预防 - 治疗” 全流程防疫体系的有效工具。疫苗、新的抗病毒药物以及针对住院患者的现有疗法将实现协作与补充。预计未来会是疫苗 + 中和抗体 + 小分子治疗药物三管齐下，共同控制疫情。


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