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[问答] Nejm 2021 Case 37

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纵横吹 发表于 2022-1-2 01:15:28 | 只看该作者 打印 上一主题 下一主题
 
最终诊断“MDA5阳性皮肌炎”
病例总结
60岁男性，1月前出现咽痛、发热、乏力，扑热息痛无法缓解。入院前2周外院急诊，SARS-CoV-2阴性。予以阿莫西林-克拉维酸和多西环素
10天前舌体溃疡，面部和手部出现干燥鳞状结节，手腕、手指、肘和肩游走性关节痛。由于症状恶化坐飞机返回波士顿。降落时感到虚弱得无法站起，救护车送至急诊
急诊患者诉发热、疲劳、关节痛和咽痛。一个月内体重减轻4.5kg。无眼红眼痛，生殖器溃疡，气促，咳嗽，恶心，呕吐，腹泻，及头痛。否认既往，发病前未服药物。就诊前一天完成阿莫西林-克拉维酸和多西环素疗程，过去1月服用扑热息痛。否认药物过敏
生在中国，20年前移民美国。住波士顿。10多年未出国旅行。从事环境维护工作，已退休。否认接触动物及淡水史，否认疫病接触。否认冶游史。30年烟龄，偶饮酒，否认吸毒。父亲结肠癌，母亲肺癌，妹妹胰腺癌，哥哥肝细胞癌
Figure 1. Clinical Photographs.

Nejm 2021 Case 37 第1张图片
查体T 37.8℃，BP118/69mmHg，HR 78bpm，R 20bpm，SaO2 96%。W 59kg，BMI 19.2。明显不适。无结膜充血。口腔粘膜干燥。舌左侧圆形浅溃疡，舌背侧白斑。颈、腋窝及腹股沟无淋巴结肿大。腹软，无压痛，无肝脾肿大。双肩肌力4/5。余神经查体正常。手指可见数个小鳞状结节伴边缘红斑，左肘见血清色硬痂，额头2个红色轻度紫红结节(图1)。生殖器正常
Table 1. Laboratory Data.

Nejm 2021 Case 37 第2张图片
鼻咽SARS-CoV-2 RNA阴性。铁蛋白3089μg/l(20~300)，肌酸激酶505U/l(60~400)。尿分析酮体2+，蛋白1+。辅检见表1
Figure 2. Imaging Studies.

Nejm 2021 Case 37 第3张图片
胸片显示双肺基底部片状模糊。CT示下肺叶网状模糊影(图2)。左肾上腺结节。直径1.2cm
收治入院。予补液，口服氟康唑。左肘和左前额皮肤活检。接下5天，疲劳、关节痛、皮肤损伤和口腔痛持续，每日发热38.8°C。口腔溃疡无缓解，停氟康唑
前额活检示空泡性界面性炎伴角化过度、角化异常、色素失禁及稀疏血管周围慢性炎。肘关节病变类似
患者开始咳嗽，左肩痛加重。第5天肌酸激酶升到906U/l。余见表1
第6天MRI示斑片状轻度肌内水肿，斜方肌和三角肌最明显，符合肌炎(图2)。无局灶性或有组织积液
第10天行左三角肌活检。活检后24小时，现低氧血症，吸氧3L/min，SaO2 93%。次日需要8L/min。辅检见表1
复查胸片示肺基底部模糊影进展。复CT示进行性支气管血管周围和外周毛玻璃影，下叶为主的实变影，符合机化性肺炎(图2)。双侧轻度胸腔积液
鉴别诊断

60岁男性出快进展性多系统疾病。症状包括发、体重减轻、咽炎和炎症(红细胞沉降率、C反应蛋白和铁蛋白升高)，是感染、肿瘤、风湿病和其他疾病的常见表现。为非特异性的，无法缩小鉴别。游走性关节痛也非特异，无关节压痛、肿胀和热，可能提示滑膜炎。颗粒型低滴度抗核抗体(ANA)为非特异结果，可见于健康人、风湿病、感染、癌症或桥本甲状腺炎等单器官自身免疫性疾病
患者的4个特征可缩小鉴别。一，存在抗Ro。二，肌炎特征包括无法站立，查体肩部无力，辅检提示肌源性损害(天冬氨酸转氨酶和肌酸激酶升高)，MRI示肌肉水肿。三有皮肤黏膜表现包括舌溃疡，及面部和手部溃疡和结节。舌白斑也是其潜在疾病的特征。最初考虑念珠菌，但氟康唑无效。四，进行性低氧，肺部影像学快速发展，因此患者应为风湿病
在建立诊断前要排除感染、肿瘤和药物反应，与风湿病相似，可与风湿病发展相关(如乙型肝炎病毒相关结节性多动脉炎、肿瘤相关皮肌炎和药物性红斑狼疮)，在糖皮质激素或其他免疫抑制剂后更难鉴别
感染

患者发病迅速，有西南部旅行史，发热，皮肤结节可能是球孢子菌病。但辅检不符
肿瘤

发热、体重减轻、碱性磷酸酶升高、肾上腺结节、吸烟史和肿瘤家族史，应考虑淋巴瘤、白血病、浆细胞病和实体器瘤。但血常规正常，无淋巴结肿大，影像学未提示肿瘤
药物反应

患者接受过几种抗菌药物，其黏膜皮肤不符合药物反应。患者起病在用药前，肺部表现符合肌炎而非药物反应
抗Ro抗体相关风湿病

抗Ro抗体、肌炎、黏膜皮损和肺部快速进展符合风湿病。抗Ro最常见的是干燥综合征和系统性红斑狼疮。炎症性肌病、混合性结缔组织病和原发性胆管炎较罕见
干燥综合征常见于60岁以上妇女，起病隐匿，包括眼干和口干，腺体外症状可有非特异性躯体症状、疼痛和神经病变。该患者的肌炎、肺部快速进展和黏膜皮肤病变不符，尤其患者无眼干口干
狼疮常有潜伏症状，女性更常见，常在育龄期。黏膜皮肤表现常见，但狼疮典型病变(如急性或亚急性皮肤狼疮或盘状狼疮)的分布和特征与本患者不符。舌体溃疡也与狼疮颊粘膜溃疡不符。也无狼疮其他特征包括血细胞减少、自身抗体(抗Sm和抗dsDNA)及低补体血症
肌炎相关风湿性疾病

评估肌炎第一步是确定分布是对称的还是非对的。化脓性肌炎和糖尿病性肌梗塞分布不对称，除包涵体肌炎，风湿性肌炎常对称
对称性肌炎确定后，下一步确定是近端还是远端。除包涵体肌炎外，往往累及近端肌肉。内分泌疾病，如甲状腺功能减退，也可引起近端对称性肌病，该患者促甲状腺素正常
包涵体肌炎不太可能，患者受累肌肉分布不符。多发性肌炎也不可能，因为有黏膜皮肤表现。患者无其他结缔组织病表现，排除重叠综合征。患者未使用他汀类药物治疗，MRI不符合坏死性肌炎特征。抗合成酶抗体综合征常有肌炎和其他表现如括雷诺现象、技工手(指侧角化过度)、间质性肺炎、关节炎和发热，患者不符
皮肌炎

患者有Gottron疹(指掌指关节和近端指间关节及其他伸肌表面的红斑丘疹)、向阳疹(累及眼睑及周围区域的红色至紫色皮疹)、V领征(及披肩征，躯干前后有红色斑疹)和髋关节外侧红色皮疹。患者无以上典型表现。皮肌炎可有间质性肺病，尚不能排除皮肌炎，但需要排除其他风湿病
肌炎相关其他风湿性疾病

成人斯蒂尔氏病、结节病和血管炎均可有肌炎。但肌炎、肺部表现和抗Ro阳性不符合成人斯蒂尔病，患者也无典型皮疹。结节病常见于年轻患者，典型为肺门淋巴结肿大，本患者无
血管炎是一系列累及大、中、小血管壁炎症的疾病，其中结节性多动脉炎需考虑，患者有乙肝史，乙肝核心抗体阳性。结节性多动脉炎常有肌痛，但肌炎不常见，该患者的肺部表现不符合结节性多动脉炎
患者C3和C4正常，免疫复合物性血管炎，如IgA血管炎或冷球蛋白血症不符。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎也不太可能，ANCA阴性。一些ANCA相关血管炎累及有限脏器(如局限于头颈部)可能ANCA阴性，但患者也无相关表现。白塞病可有口腔溃疡，但一般无肺部累及和抗Ro阳性
皮肤活检无小或中血管炎。无肉芽肿。有界面性皮炎，常见于红斑狼疮或皮肌炎。狼疮已排除，重新考虑皮肌炎
重新考虑皮肌炎

另一鉴别特发性炎症性肌病的方法是考虑肌炎症状相关的特异性抗体。肌炎特异性抗体(抗转录中介因子1γ [anti-TIF-1γ]抗体、抗Mi-2抗体、抗小泛素样修饰激活酶[anti-SAE]抗体、抗核基质蛋白2 [anti-NXP-2]抗体)与皮肌炎相关，有典型皮肤表现。该患者无。另一类(抗组氨酸转移RNA合成酶[抗jo -1]抗体)与抗合成酶综合征相关，但患者不符。其他肌炎特异性抗体(抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶[anti-HMG-CoA还原酶]抗体和抗信号识别颗粒[anti-SRP]抗体)与坏死性肌炎相关，本例不符
抗黑色素瘤分化相关蛋白5 (anti-MDA-5)抗体有独特皮肤特征，特别是皮肤溃疡和皮肤结节，并有快速进展性间质性肺病，轻度肌病。许多抗MDA-5阳性皮肌炎是无肌炎的。高达85%抗MDA-5阳性皮肌炎可在掌指关节、指间关节、肘关节和甲襞有皮肤溃疡，手指侧面角化过度。约50%有口腔溃疡，常在舌体。关节痛、发热、抗Ro阳性、肝功异常和铁蛋白升高在抗MDA-5阳性皮肌炎中很常见
下一步行抗体检测及肌肉活检
病理讨论

Figure 3. Biopsy Specimen from the Left Deltoid.

Nejm 2021 Case 37 第4张图片
左侧三角肌活检示肌肉纤维大小形状不同，散在成角和萎缩纤维。萎缩纤维主要分布在束周(图3)。无炎症、血管炎、坏死或再生纤维。免疫组化示有稀疏CD3阳性T细胞和散在CD68阳性血管周围巨噬细胞。补体(C5b-9)在毛细血管壁无沉积。电镜可见多发有管状包涵体内皮细胞
尽管肌细胞无炎症和活动性损伤，但有束周萎缩和内皮包涵体，结合病理符合皮肌炎。无活动性疾病可能因为取样，因为炎症可能是斑片状，或疾病处于静止期
Figure 4. Test Results for Myositis-Associated Autoantibodies.

Nejm 2021 Case 37 第5张图片
ELISA测肌炎相关自身抗体。抗MDA-5和抗Ro-52阳性(图4)。2种蛋白在先天细胞免疫中很重要。MDA-5是胞质蛋白，能够感知病毒双联RNA，随后上调干扰素激活基因有助于抗病毒免疫。Ro-52是E3泛素连接酶，与被抗体包裹的病毒结合导致衣壳蛋白降解。病毒衣壳蛋白丢失导致病毒核酸过早释放，这些核酸可能被MDA-5等蛋白感知。MDA-5和Ro-52在皮肌炎发病机制中的作用尚不清楚
近期研究发现商业化的肌炎相关自身抗体有普遍假阳性，行间接免疫荧光和HEp-2细胞底物确认。HEp-2细胞不表达MDA-5，Ro-52很低，可以解释低滴度ANA。为提高HEp-2细胞底物中自身抗原水平，将编码绿色荧光蛋白(GFP)的质粒与MDA-5或Ro-52融合，瞬时转染HEp-2细胞。细胞随后固定，破膜，与患者血清反应。对表达GFP-MDA-5或GFP-Ro-52细胞染色(图4)。结果与ELISA结果一致（本篇点睛处）
治疗

治疗选择包括高剂量糖皮质激素、环磷酰胺、利妥昔单抗、钙调磷酸酶抑制剂、静脉免疫球蛋白、血浆置换和托法替布。抗MDA-5皮肌炎有快速进展间质性肺炎，该患者有高危因素包括高铁蛋白，抗Ro-52阳性及亚裔
有限研究提示大剂量糖皮质激素联合他克莫司及环磷酰胺的6个月组存活率为89%，对照为33%。在住院第14天，在静脉注射免疫球蛋白基础上启动三联治疗。但病情继续恶化，需要高流量鼻插管氧疗。住院第28天开始机械通气。住院第34天，启动托法替布作为挽救治疗，但第二天出现肾功能衰竭。考虑血液透析结合静脉-静脉体外膜氧合桥接肺移植。但患者由于吸烟史不适合肺移植。住院第37天该姑息治疗，于当天死亡


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沙发
伶珑剔透 发表于 2022-1-2 01:15:53 | 只看该作者
 
该病国人半年死亡率达40-60%，发病率可能不低，知晓率不高
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