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[闲聊] 新冠小分子药物最新简单汇总：（这里没有汇总大分子中和 ...

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枫雨星晴 发表于 2022-6-15 15:28:03 | 只看该作者 打印 上一主题 下一主题
 
    新冠病毒为单股正链 RNA 病毒，基因组长 29.8kb，病毒基因组全长的三分之二是开放读码框（ORF）。 主要由结构蛋白和非结构蛋白组成，结构蛋白包括 E 基因编码的包膜蛋白（Envelope protein）、M 基因编码的膜糖蛋白（Membrane glycoprotein）、N 基因编码的核衣壳蛋白（Nucleocapsid protein）、S 基因编码的刺突蛋白（Spike protein）。
如何进入人体和复制传播呢？
     首先通过Spike刺突蛋白，结合宿主细胞上的细胞表面受体ACE2（血管紧张素转换酶2）。 S蛋白S1亚单位的N端结构域（S1-NTD）和C端结构域（S1-CTD）都能作为受体结合域（RBD）。一般认为S1-NTD结合糖类受体，S1-CTD结合蛋白类受体。继而病毒基因组通过以下两种方式进入宿主细胞质：在被丝氨酸蛋白酶TMPRSS2这个“润滑油“的切割和激活后直接与质膜融合，或利用宿主细胞的内吞机制，内吞病毒粒子然后在细胞内经历一系列激活步骤。
   病毒基因组也作为信使RNA发挥作用，通过宿主细胞机制翻译出一系列蛋白质，如3CLPro（3C样蛋白酶）、PLpro（木瓜蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶）和RdRp（RNA依赖性RNA聚合酶）。3CL蛋白酶（3C-likeprotease，3CLpro）在病毒自身编码中剪切和加工RNA的主要蛋白酶，RdRP对病毒复制至关重要，因此是抗SARS-CoV-2药物的有吸引力的两个靶点。
简单归纳一下就是：根据抗新冠病毒感染的药物作用机制可以归纳为两大类，一类是阻止病毒和宿主细胞结合，如S蛋白和ACE2，也是单克隆抗体药物的靶点，或者氨酸蛋白酶TMPRSS2靶点，已经有小分子药物在临床了，另一类是阻止新病毒在宿主细胞内的产生，可作用的靶点就更多了，如3CLPro，PLpro、RdRp等。这些靶点也是潜在抗新冠病毒感染的小分子药物常采用的靶点。如Paxlovid是3CLPro抑制剂；Molnupiravir是一种核苷类似物，作用靶点为RdRp。
目前上市的药物有：
1  瑞德西韦（人民的希望，美国Gilead，达菲也是他最先搞出来的，重症，注射），
2  莫纳皮拉韦（雷神之锤，美国默沙东，口服），
3  帕罗韦德（怕了哇，病毒！美国pfizer，口服，轻，中症），
4  S-217622（日本盐野义（SHIONOGI），口服，轻，中症）（临床三期，修正）
完成临床三期的有：
sabizabulin（美国veru，中重症，口服），靶点： 一款口服微管蛋白抑制剂，通过抑制微管蛋白，阻断新冠病毒沿微管的细胞内运输。同时，该药具有抗炎作用，可以防止新冠病毒感染引起的细胞因子风暴
以及中国开拓医药的普克鲁胺 ：作为ACE2 （血管紧张素转换酶2）和TMPRSS2（跨膜蛋白酶丝氨酸2）降解剂
很有希望的候选药物：
N-0385 （哥伦比亚大学和康奈尔大学）拟肽小分子化合物（三肽），这个药物的一大亮点是可以起到预防和早期治疗的效果。
另外，我们也要对我国的阿兹夫定多加关注，他目前也在临床双盲阶段
（2022.04.16补充)：

在3CLpro这个靶点方面:
在2021年11月，先声药业与中科院上海药物所共同开发针对新冠病毒候选药物SIM0417，2022年 4月10日，该药物已经完成所有受试者的给药的初步研究。
2021年12月，广生堂子公司与药明康德合作开发了3CL蛋白酶抑制剂；
云顶新耀则通过license in，从新加坡获得一款3CL蛋白酶抑制剂。
在RdRp这个靶点方面：
中国还有君实生物的VV116 （临床三期），为口服， 和科兴的SHEN026，以及吉利德的GS-621763，为口服
下面是具体介绍：

一  瑞德西韦长相：（美国Gilead Science，达菲也是他最先搞出来的，重症，注射））
靶点：RNA聚合酶（RdRp）（RNA-dependent RNA polymerase）抑制剂（与莫纳皮拉韦一个靶点）
机理： 它以前药(Prodrug)形式进入细胞后，通过三步转化为三磷酸代谢物并与天然ATP竞争结合病毒RdRp，使错误的核苷酸插入RNA合成链中，抑制RdRp酶活性导致引起病毒RNA合成终止。（这个与后面提到的莫纳皮拉韦有点不同）

新冠小分子药物最新简单汇总：（这里没有汇总大分子中和 ... 第1张图片

新冠轻症治疗，
瑞德西韦第二优先级别，在辉瑞P药之后，在中和抗体和默沙东Molnupiravir之前；重症治疗，瑞德西韦最优先级。
二 莫纳皮拉韦的长相：（雷神之锤，美国默沙东，口服）
靶点：RNA聚合酶（RdRp）抑制剂（与瑞德西韦一个靶点，但是有不同的地方）
机理：她是通过给病毒“假”的核苷类似物，来替代C和G碱基，从而生成突变的遗传物质。具体讲：当它进入细胞时，它被转化为类似RNA的构成单元。在第一阶段，RNA聚合酶的病毒复制机器将这种构成单元整入SARS-CoV-2的RNA基因组。然而，瑞德西韦直接抑制和干扰RdRp不同的是，莫纳皮拉韦并不直接干扰RdRp这种病毒复制机器的功能。相反，在第二阶段，这种类似RNA的构成单元与病毒遗传物质的构成单元相连接在一起，将错误的碱基掺入到RNA中去，进而导致病毒翻译的错误，达到抑制病毒复制的目的。

新冠小分子药物最新简单汇总：（这里没有汇总大分子中和 ... 第2张图片

三 帕罗韦德的长相：（美国pfizer，口服，轻，中症）
靶点： 3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶（3-chymotrypsin-like protease，3CLpro），考虑到3CLpro目前没有报道过人类同源物，3CLpro 抑制剂理论上对人蛋白酶抑制作用会更小，从而降低副作用风险，成为理想的抗病毒靶标，另外一个选择这个靶点的原因是：3CL蛋白酶切割位点在冠状病毒属“高度保守”，非药物诱导突变的自然突变不太可能发生。这也就意味着，任你如何改头换面，3CL蛋白酶抑制剂都能发挥作用。这个靶点的具体作用是什么呢？ 3CL蛋白酶（3C-likeprotease，3CLpro）是在病毒自身编码中剪切和加工RNA的主要蛋白酶，它可进一步切割新冠多聚蛋白，从而产生解旋酶、RNA依赖的RNA聚合酶等相关复制元件，在病毒增殖和组装中具有重要作用。（可以理解为她是RNA聚合酶的上游物），天然的3CLpro单体由三个结构域组成，两个单体相互作用形成包含底物结合位点的口袋结构。活性中心位于结构域I和II之间的缝隙中，催化位点为145位的Cys和41位的His
   人们对SARS病毒和COVID-19（SARS-COV-2）病毒的3CL蛋白酶结构研究最多，尤其是COVID-19病毒，目前已有167条晶体结构数据，这给这个靶点的研究提供了巨大的帮助。

新冠小分子药物最新简单汇总：（这里没有汇总大分子中和 ... 第3张图片
特点是：拟肽类 分子，是P-gp（P-糖蛋白）底物，影响肠道吸收，另外由于P-gp与CYP3A4一致性高，因此加入利托那韦片来竞争CYP3A4，减缓代谢

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PF-07321332的分子结构，是一个二肽小分子

但对一些患有其他疾病的患者来说，其服用的药物也有可能依赖CYP3A4进行代谢，当这一酶被抑制后，药物代谢受阻，严重甚至的可能会导致生命危险，很多高风险新冠患者恰恰又是那些需要服用多种慢性病药物的基础病患者。这无疑限制了他们的用药，此外做为辅助的利托那韦还可能会导致肝损伤。
另外就是以后对于新冠的鸡尾酒疗法也会对他的使用有限制。

四 S-217622的长相：（日本盐野义，口服，轻，中症）
靶点： 3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶（3-chymotrypsin-like protease，3CLpro），考虑到3CLpro没有报道过人类同源物，3CLpro 抑制剂理论上对人蛋白酶抑制作用会更小，从而降低副作用风险，成为理想的抗病毒靶标，但是2022.04.12盐野义的报道动物实验的兔子胎儿致畸特征，我们应该注意了。
特点：不是拟肽类，也不是P-gp（P-糖蛋白）底物，不需要p-gp转运，与绝大多数药物联用不影响疗效（大多数药物经过p-gp转运，会产生药物之间竞争），不需要利托那韦等辅助，因此安全性和适用范围比辉瑞的更好。
他尤其对于老年的，有基础疾病需要同时服用其他药物的来说，比辉瑞的更加安全。
需要注意的是：2022.04.12报道动物实验的时候对怀孕兔子的胎儿有致畸特征。但个人认为还需要数据更新，本来这种药物也不建议孕妇使用，另外，辉瑞的药物没有这方面的报告，但是怀疑也是有的。

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S-217622

（2022年4月16日补充：）

以下为2022年4月13日，盐野义回应媒体关于S-217622畸形报道的原文文章，

新冠小分子药物最新简单汇总：（这里没有汇总大分子中和 ... 第6张图片

盐野义回应关于畸形问题

我个人觉得问题不大，毕竟还是兔子宝宝在高浓度高剂量超预期时间的给药情况，这个试验有利于搞清楚药物的安全性范围，更好的知道用药和搞清楚造成问题的原因。
2022年4月25日补充：）

以下为2022年4月24日，盐野义关于S-217622新闻稿，

新冠小分子药物最新简单汇总：（这里没有汇总大分子中和 ... 第7张图片

新冠小分子药物最新简单汇总：（这里没有汇总大分子中和 ... 第8张图片
五 sabizabulin（美国veru，中重症，口服）
靶点： 一款口服微管蛋白抑制剂，通过抑制微管蛋白，阻断新冠病毒沿微管的细胞内运输。同时，该药具有抗炎作用，可以防止新冠病毒感染引起的细胞因子风暴
2022年4月11日，Veru公司宣布，sabizabulin（bisindole）使中重度新冠住院患者的相对死亡风险降低了55%。因数据较好，独立数据监察委员会（IDMC）建议提前终止该临床试验。Veru计划近期与FDA沟通，寻求紧急使用授权（EUA）。

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六 N-0385 （哥伦比亚大学和康奈尔大学）拟肽小分子化合物（三肽）
靶点：TMPRSS2抑制剂。
背景介绍： SARS-CoV-2的生命周期始于附着并通过血管紧张素转换酶2（ACE2）受体进入呼吸道上皮细胞。值得注意的是，新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）在介导病毒与宿主细胞膜的融合之前，还需要劫持宿主的Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，如TMPRSS2，TMPRSS2通过切割新SARS-CoV-2的的S蛋白，帮助其进入宿主细胞。如果把ACE2比作“门把手”，那TMPRSS2就是“润滑油”。在TMPRSS2和ACE2的帮助下，SARS-CoV-2得以顺利入侵人体细胞。这也意味着TMPRSS2是预防SARS-CoV-2感染的潜在治疗靶点。

新冠小分子药物最新简单汇总：（这里没有汇总大分子中和 ... 第10张图片

门把手与润滑剂的协同作用，切断他就可以阻止感染了

这种小分子化合物对TMPRSS2的抑制率可达83%，远高于临床批准的TMPRSS2抑制剂甲磺酸卡莫司他（53%）。
N-0385对各种新冠变异株（如Delta和Omicron）均有良好的抗感染功效，为新冠病毒及其变异株的感染提供了一种新的、有效的预防和早期治疗选择


新冠小分子药物最新简单汇总：（这里没有汇总大分子中和 ... 第11张图片

新冠小分子药物最新简单汇总：（这里没有汇总大分子中和 ... 第12张图片
N-0385 这篇论文链接如下：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04661-w

七 普克鲁胺（中国开拓医药）CAS号：1398046-21-3
    靶点：作为ACE2 （血管紧张素转换酶2）和TMPRSS2（跨膜蛋白酶丝氨酸2）降解剂，同时
   是一种有效的雄激素受体 (AR) 的拮抗剂。
    普克鲁胺对新冠感染的整个周期包括早期和中后期均有很好的治疗疗效。在新冠感染的早期（轻、中症患者），普克鲁胺通过下调新冠病毒入侵宿主细胞的两个关键蛋白（ACE2和TMPRSS2）的表达水平，阻止新冠病毒入侵宿主细胞。在新冠感染的中后期（重症患者），普克鲁胺通过调节宿主免疫和炎症相关信号通路，其主要作用机制是通过上调Nrf-2表达并提高其转录活性、从而调节多条炎症相关的信号通路，抑制新冠肺炎导致的炎症因子分泌如抑制IL-6和TNF-α分泌等，阻止细胞因子风暴的发生，从而在体内减轻机体免疫炎症反应和组织损伤，有效改善新冠感染重症患者的症状。（官网介绍，需要进一步验证）

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八    阿兹夫定 （这原本是2021年七月被我国SFDA批准上市的一款治疗HIV的药物，由河南师范大学常俊标教授研制），目前在进行COVID-19的临床试验研究
      靶点：据说是RNA聚合酶（RdRp）抑制剂（与莫纳皮拉韦，瑞德西韦同为一个靶点）
在nature子刊查到的机理如下
Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》

新冠小分子药物最新简单汇总：（这里没有汇总大分子中和 ... 第14张图片

机理图，来着原文

原文链接：论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-020-00351-z
以下是具体的结构，左边的FNC就是阿兹夫定的缩写，右边瑞德西韦的结构，这里做了一下结构比较

新冠小分子药物最新简单汇总：（这里没有汇总大分子中和 ... 第15张图片

左边是阿兹夫定的结构，右边是瑞德西韦的结构，他们有一定相似性，但ABCDE四个位置不同

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这张图是瑞德西韦跟阿兹夫定比较。在体外瑞德西韦比阿兹夫定的抗病毒能力更强

由上图可以看出：在细胞水平上，阿兹夫定抗病毒强度其实不如瑞德西韦，比瑞德西韦差了四五倍，但是临床效果比瑞德西韦好得多，而且它可口服5mg，瑞德西韦注射是100mg。
因此蒋建东院士给出了解释：瑞德西韦加了个磷酸在上面，但阿兹夫定没有加磷酸。后来我们发现阿兹夫定在体内可以分布到各个器官，在胸腺完成三次磷酸化。胸腺很重要。15岁的时候胸腺最大，到45岁以后胸腺就萎缩成小时候的。所以到45岁以后，一般成年人的免疫力就开始下降，所以就会生病，比如说肿瘤。这次新冠也是年纪大的人容易死亡，因为他T细胞比较少。
阿兹夫定在胸腺完成三次磷酸化，把胸腺里的病毒给清除了，保护了免疫系统，而免疫系统也产生了抗病毒的作用。（供参考！）
九 君实生物的VV116和吉利德的GS-621763


新冠小分子药物最新简单汇总：（这里没有汇总大分子中和 ... 第17张图片

新冠小分子药物最新简单汇总：（这里没有汇总大分子中和 ... 第18张图片
  这两款也是RdRp抑制剂靶点，都是口服的，君实已经在临床三期，吉利德的进入临床一期。（GS-621763是GS-441524的一种口服生物可利用前药。）-----非常感谢知乎-贾明资的指正，原来我写成了GS-62173，已经修改为正确的GS-621763 （他们是六位编码系统。）
最后一个新冠治疗药物汇总，不含疫苗，但含有大分子的单抗—-Sotrovimab （GSK）， imdevimab（再生元regeneron）， bamlanivimab（礼来）

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新冠治疗药物汇总，不含疫苗

新冠小分子药物最新简单汇总：（这里没有汇总大分子中和 ... 第20张图片

另外一张，结合上图看


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精彩评论5

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沙发
双子座的五毛 发表于 2022-6-15 15:28:46 | 只看该作者
 
请教一下阿兹夫定的分析[拜托]
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板凳
梦中小丑 发表于 2022-6-15 15:29:42 | 只看该作者
 
阿兹夫定的临床双盲还没有出来，临床设计不太了解，胸腺原理不太了解，不能过多评价
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地板
双偶 发表于 2022-6-15 15:30:24 | 只看该作者
 
谢谢你的提醒，我后续会关注和补充
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5#
赛瑞娜_瑶 发表于 2022-6-15 15:30:33 | 只看该作者
 
应该是GS-621763吧
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6#
娜娜的崽崽 发表于 2022-6-15 15:31:02 | 只看该作者
 
谢谢你的提醒，应该是GS-621763，他们是六位编码的习惯的，非常感谢，已经修改啦，祝好！
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