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[闲聊] 浅谈溶瘤病毒

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rapen 发表于 2022-8-25 04:42:40 | 只看该作者 打印 上一主题 下一主题
 
简介
溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）是能够在肿瘤内特异性复制，导致肿瘤细胞裂解，而不伤害正常细胞的病毒。目前，应用于临床试验的 OV除具有天然特异感染肿瘤的野生型病毒株（如 NDV、CV、RV 等） 外，大部分均进行了基因改造。为了获得更好的抗肿瘤效果，基因改造主要通过提高 OV对肿瘤细胞的靶向性和增强机体免疫应答两方面进行。
目前按照病毒的基因组特点可以分为 RNA 病毒和 DNA 病毒两大类。
DNA 病毒主要以 HSV、AdV、VV 和细小病毒 H1（parvovirus H1）为主；
RNA 病毒主要以RV、柯萨奇病毒（coxsackie virus，CV）、脊髓灰质炎病毒（poliovirus，PV）、麻疹病毒（measles virus，MV）、NDV 及水泡性口炎病毒（vesicular stomatitis virus，VSV）为主。

浅谈溶瘤病毒 第1张图片
常用溶瘤病毒比较

浅谈溶瘤病毒 第2张图片
1、溶瘤病毒特异性复制的机理
溶瘤病毒之所以能够在肿瘤细胞内特异性复制而不在正常细胞里面扩散并
造成毒性是有许多因素造成的，主要在于肿瘤细胞在从正常细胞演变成肿瘤细胞
的过程中所伴随的许多生物学变化, 使得肿瘤细胞的细胞内抗病毒活性普遍地
比正常细胞低下。原因包括:
1）最常见的是肿瘤细胞内籍以抑制病毒生长的 IFN信号通路常常有缺陷。由于这个缺陷与细胞癌变似乎有某种相关性，因此许多病毒能够在细胞内复制。
2）一些肿瘤基因例如 RAS 的高表达可以直接促进病毒复制（最近有报道高 RAS 也抑制 IFN 信号通路）。
3）高表达的 DNA 修复基因，也有助于病毒的复制。
4）正常细胞在被感染后会启动凋亡机制，使得被感染的细胞很快死亡，从而抑制了病毒的扩散，是细胞抗病毒感染的一种重要机理。 但是肿瘤细胞由于凋亡通路的缺陷，使得带有病毒的细胞无法迅速进入凋亡，造成病毒得以在细胞内有效复制。
5）肿瘤细胞高表达的 AKT 与抗凋亡机制存在必然的联系，研究发现 AKT 的高表达直接对有些病毒的复制有帮助。
6）许多病毒所携带的关键基因启动子区域含有 NFkB 的结合域，在高表达 NFkB 的细胞里这些关键基因能够高度表达。肿瘤细胞特别是肿瘤干细胞大多具有 NKkB 的活性，因此也有利于病毒的生长。
值得注意的是，上面许多高表达的基因正好是肿瘤细胞耐药的机制，因此溶瘤病毒对于耐药肿瘤有时候更加有效。
2、溶瘤病毒抗肿瘤治疗的作用机理
溶瘤病毒抗肿瘤的机理是多重的，包括但不限于以下几个方面：
1、溶瘤性病毒的裂解性复制 (lytic replication)：病毒通过多种机制包括特异性的受体结合，非特异性的细胞膜的融合，胞吞（phagocytosis）和胞饮（macropinocytosis）等，侵入肿瘤细胞后，病毒携带的结构蛋白就会很快地使得病毒的复制机器立即开始运转。同时，许多病毒所携带或者表达的病毒蛋白，能够阻止宿主细胞本身mRNA 从核内向核外的转运，从而劫持了细胞的蛋白合成机器为病毒所用。这一系列过程最终造成了宿主肿瘤细胞裂解。
2、溶瘤病毒造成肿瘤内血管结构的破坏：在被溶瘤病毒感染的肿瘤里，病毒也可以进入血管内皮细胞，进而造成内皮细胞的凋亡，破坏血管结构，影响肿瘤的血供。
3、免疫反应：这是溶瘤病毒杀伤肿瘤的一个最重要的机制，也是目前研究最热的领域。由溶瘤病毒导致的与免疫相关的肿瘤细胞杀伤机制可以归纳为：

  • 改变肿瘤细胞的免疫微环境。肿瘤内微环境对于肿瘤的生长转移和耐药，起着决定性的作用。肿瘤细胞不能脱离瘤内其他非肿瘤细胞的支持而生存，包括瘤内的基质细胞和与肿瘤伴随的其他细胞如免疫细胞。被病毒感染的肿瘤首先表现的就是微环境的改变，这是由于被感染的细胞会释放大量的各种不同的细胞因子，这些细胞因子招募了外周循环的免疫细胞浸润到瘤内。这些细胞首先是非特异性的免疫细胞， 例如巨噬细胞、中性粒细胞、NK 细胞以及 DC 细胞。有证据显示，由于病毒的感染，本来伴随肿瘤的一些巨噬细胞从原来的 M2 型(营养型)变成了 M1(杀伤型)。因此肿瘤微环境的改变可以直接提高原有与肿瘤共存的免疫细胞的肿瘤杀伤活性。
  • 免疫源性细胞死亡（Immunogenic cell death, ICD）。现在知道，肿瘤细胞在受到放疗或者某些化疗药物时，会导致 ER stress 等一系列的细胞反应。这些细胞反应会在细胞表面表达一些因子，我们可以称之为危险信号表象（damage-associated molecular patterns，DAMPs）。带有 DAMPs 的细胞就会招引来免疫细胞的杀伤，这就是 ICD 现象。而许多被病毒感染的细胞也会呈现 DAMPs。由于上面 1) 所描述的原因，大量的免疫细胞被招募到被感染的瘤体内，使得免疫细胞大量进入原本缺乏免疫细胞侵润的肿瘤，并对带有 DAMPs 的细胞进行杀伤。所以，在被感染的肿瘤里面，即使肿瘤细胞由于各种原因没有被病毒直接裂解，他们也会因为 ICD 而被消灭。于此同时，由于肿瘤细胞(包括未感染的细胞)的 MHC 在细胞表面的表达比较低，当有大量的 NK 细胞浸润肿瘤时，这些未经感染的肿瘤细胞也会被认为是异己而被杀伤。因此，非特异性免疫细胞的瘤内侵润不仅可以杀伤被感染细胞，对未经感染的肿瘤细胞也有杀伤作用。
  • T‐细胞介导的特异性肿瘤杀伤。病毒感染肿瘤后导致大量巨噬细胞和 DC 细胞的瘤内侵润，这些细胞都属于抗原呈递细胞(APC)。他们在吞噬被感染的肿瘤细胞及其由于病毒溶瘤而形成的肿瘤细胞碎片时，会将肿瘤细胞的抗原呈递给伴随着一起招募入瘤体的 T细胞。在经过病毒改变后的肿瘤微环境里，这些 T 细胞具有较高的活性，而且经过抗原呈递激活的 CD8+T 杀伤细胞能够特异性地识别表达有肿瘤抗原的那些肿瘤细胞并给予特异性的杀伤。更重要的是，在这个过程中，CD8+细胞还会形成对这类肿瘤抗原的免疫记忆，从而形成系统持久的抗肿瘤免疫，使得免疫系统能够识别并杀伤在原位感染肿瘤之外的其他远端转移瘤并且防止肿瘤的复发。在动物模型和 T‐VEC 的临床病例上，经过溶瘤病毒接种的肿瘤消融之后，经常远端的同样的肿瘤或转移瘤也会消失。说明在溶瘤病毒造成的肿瘤杀伤机理中，免疫起到了很大的作用。

浅谈溶瘤病毒 第3张图片

浅谈溶瘤病毒 第4张图片
国内外溶瘤病毒临床研究现状
目前，OVs 药物治疗的肿瘤范围以实体瘤为主， 包括黑色素瘤、肝细胞癌、结肠癌、乳腺癌、脑胶质瘤、多发性骨髓瘤、头颈癌及恶性胸膜间皮瘤等。

浅谈溶瘤病毒 第5张图片

浅谈溶瘤病毒 第6张图片
虽然 OVs 可为不同类型、不同进展阶段的肿瘤患者带来临床获益，但 OVs 作为单一疗法对实体瘤的治疗仍然存在挑战。为了克服 OVs 单药治疗的局限性，研究人员尝试了以 OVs 为基础的联合治疗， 包括与放疗、化疗、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）、嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）-T 细胞治疗等联合，协同增效显著。

浅谈溶瘤病毒 第7张图片


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标签：临床试验基因改造肿瘤细胞抗肿瘤特异性
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