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[科技] 赛先生说 | 邓宏魁：让细胞“返老还童”

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一个木匠 发表于 2024-8-22 20:39:09 | 只看该作者 打印 上一主题 下一主题
 
赛先生说 | 邓宏魁：让细胞“返老还童” 第1张图片

编者按：现在，让我们把聚光灯对准中国基础学科的研究者——数学家、化学家或者人类基因的研究者。
我们希望能够抛开科技报道对巨头公司和创始人个人生活事无巨细的关注，回归到科研最基本的单元：科研者。
我们称之为“赛先生说”，我们将以系列报道的形式展现他们的工作、生活和面临的环境。
这些研究者是谁？在干什么？在担忧什么？面临什么？他们所做的事情，在世界范围内又处在什么样的序列？
这些问题的答案将构成中国科研的底色，并成为一个庞大经济体未来前进的动力。
经济观察网 记者 张铃 2024年7月底，在华人生命科学大会上，一位著名科学家正在演讲，干细胞生物学家邓宏魁坐在台下听着。突然，许多陌生电话打进来，邓宏魁没有接听，把手机调成静音。
不一会儿，首都医科大学校长饶毅发来消息：“宏魁，有人找你，快去接电话。”邓宏魁赶忙跑出会议厅。电话那头告诉他：你将是2024未来科学大奖“生命科学奖”获奖人。
接完电话，邓宏魁在电梯上碰到方才演讲的科学家，他问邓宏魁：“我刚才演讲的时候，专门提到你做的重要工作，你听到了吗？”错过分享的邓宏魁只好回应一个歉意的笑。
在学界同仁眼中，邓宏魁有一个特别的标签——干细胞领域的魔法师。过去二十年，这位中国科学家不断在干细胞研究中取得新突破，几次拓宽了再生医学的研究边界。有“中国的诺贝尔奖”之誉的未来科学大奖选中他，正是因为他在干细胞领域的一系列关键性突破。
2024年8月16日，2024未来科学大奖正式揭晓。邓宏魁的获奖理由是“开创了利用化学方法将体细胞重编程为多能干细胞，改变细胞命运和状态方面的杰出工作”。
获奖原因由北京生命科学研究所所长王晓东宣读。王晓东说，每个人都是从父母的精子和卵子相遇的那一刻开始发育成长，直至衰老。有人类文明以来，从著名的秦始皇，到现在的硅谷大佬们，都梦想能实现返老还童，这是一个不断前进的过程。在这个过程中，邓宏魁在细胞的水平上给人类提供了一个全新的思路，做了一件不可思议的事情。
赛先生说 | 邓宏魁：让细胞“返老还童” 第2张图片


邓宏魁 受访者供图

科学家一直在寻找能逆转生命时钟的办法。胚胎发育早期会出现有多能性的细胞，可以无限增殖、分化成生物体所有功能细胞类型，但其很快会分化为成体细胞，丧失“种子细胞”特性。过去几十年，在细胞层面，科学家做到了把发育成熟的细胞从人体取出，使其重新回到原始状态，成为多能干细胞。第一个办法是基于体细胞核移植技术的克隆，第二个办法是基于转录因子的重编程策略，这两个研究已共同获得诺贝尔奖。而第三个办法，就是邓宏魁发现的化学重编程技术。
逆拨生命时钟

在大奖揭晓的现场连线环节，邓宏魁回忆起做干细胞研究二十多年里最难忘的三个瞬间。
第一个瞬间是在2013年，团队首次在概念上证明使用小分子处理即可将小鼠体细胞诱导到多能状态；第二个瞬间是在2022年，团队化学重编程过程中发现人体细胞中激活的再生基因网络；第三个瞬间是在2023年，团队将体细胞重编程的多能干细胞来源的功能细胞移植给病人，并在病人身上看到了有效性。
在1996年克隆羊诞生后，日本科学家山中伸弥又在2006年发现，通过四种转录因子可将成纤维细胞转化为诱导多能干细胞（iPSC）。然而，转录因子过表达的方法很难精确操控重编程过程，并可能导致随机的基因整合和潜在的致癌基因表达，从而限制了其应用。
2013年，邓宏魁团队在《科学》杂志首次报道了小鼠的化学重编程技术：不依赖细胞内源物质，仅使用外源性化学小分子就能将成纤维细胞转化为iPSC的方法。这一研究开辟了全新的细胞命运调控途径。
小鼠实验成功那晚，当邓宏魁透过荧光显微镜看到标志着成功的绿色荧光时，他无法抑制情绪，独自在楼道里反复踱步。全新的研究途径意味着全然的未知，为了这个瞬间，他已经探索了十多年。
赛先生说 | 邓宏魁：让细胞“返老还童” 第3张图片


标志物散发出绿色的荧光受访者供图

邓宏魁记得，研究一经发表，整个再生医学领域都被震动——科学界没想到用这么简单的方式就可以实现重编程。
在欢呼声之外，质疑声也随之而来。由于小分子具有很强的灵活性，进行相关实验时可变因素很多，一些科学团队难以将实验成功重复。
邓宏魁没有过多理会这些质疑，继续探索如何实现人体细胞化学重编程，因为那才真正具有应用价值。与此同时，团队也发表了一些工作成果，把小鼠重编程的效率提高了1000倍。质疑声慢慢消散了。
“一个颠覆性的新生事物，要用十年甚至更长时间来体现它的价值，短期的噪音不用太理会。”邓宏魁对经济观察报说。
9年后，邓宏魁团队的新科研成果再次震惊科学界。2022年4月，团队在国际上首次报道了人体细胞化学重编程的工作，将化学重编程技术从小鼠多能干细胞制备成功应用于人多能干细胞的制备，并获得人多能干细胞。相比传统方法，化学小分子操作简便灵活，时空调控性强、作用可逆，可以对细胞重编程过程进行精确操控。
“通过简单的化学小分子组合，是能够逆转生命的。”邓宏魁解释，通过化学重编程技术，一方面可以把人体成熟细胞在体外“返老还童”为种子细胞，一方面可以激活人体细胞的再生潜能，用以修复损伤、病变、衰老的细胞。
这一次，邓宏魁团队吸收了小鼠重编程研究的经验，成果发表后，他们立即开始优化方法，在2023年就公布了效率更高的方法，并且研发了一款试剂盒供同行使用。
把不可能变为可能

从小鼠细胞重编程到人体细胞重编程，邓宏魁团队原以为很快就可以实现，因为原理是相似的。没想到，这一步的跨越，一走就是9年。
人体细胞的稳定性更强，调控机制更复杂。邓宏魁打比方说，如同跳高，要从1.6米提高到1.8米，看似只增高了20厘米，难度的变化却是指数级上升的。为了克服人体细胞的稳态，在最初六年，邓宏魁团队筛选了多种可能性，但所有策略都失败了。当时，业内也普遍认为，人类成体细胞的表观遗传限制极其严格，很可能无法通过化学重编程激发人类成体细胞获得多潜能性。
一种低等生物给了邓宏魁启发——蝾螈。
蝾螈是再生生物学领域常用的动物模型之一。在肢体截断之后约一个星期，蝾螈就能在截肢末端长出一团芽基组织，最后长出新肢体。这是因为蝾螈在受损伤后，体细胞会自发改变特性，在去分化的过程中获得可塑性，借助可塑的中间状态实现肢体再生。
相比低等生物，人类在进化过程中丧失了这种很强的再生能力。邓宏魁团队猜测，模拟低等生物，让人类成体细胞重新建立可塑状态，或许是突破的关键。
沿着这个思路，邓宏魁团队发现，高度分化的人成体细胞在特定化学小分子组合作用下，可以发生类似低等动物的去分化现象，并获得有一定可塑性的中间状态。
这是一个巨大的惊喜。“原来不同的生命现象是相通的，造物主还隐藏了一条可行的路。”邓宏魁说，克服这第一步的障碍后，团队以此为基础继续研究，最终实现了人CiPS细胞的成功诱导。
做科研时，邓宏魁喜欢设定一个看似不可能的目标，在一个从无到有的旅程中，发现源头创新。这样的工作不必太担心别人走在前面，有大把时间去试错，但也需要耐心和长期坚持。
2001年，邓宏魁回国，开始在北京大学从事干细胞研究工作。刚开始研究化学重编程技术时，不仅外界不看好，团队成员也觉得这是不可能的事。从回国到小鼠重编程的成功，邓宏魁走了12年，团队里有毕业要求的学生难免着急。
邓宏魁的办法是把目标拆解，直至拆解成不可拆解的小目标为止。可执行的小目标会一个个实现，增加学生们的信心。当小目标一个个实现，离总目标越来越近的时候，学生们的迫切感就会越来越强烈。2013年，成功实现小鼠重编程后，所有人都开始相信，自己可以“把不可能变为可能”。
不与多数人挤在一条路上

在博士和博士后期间，邓宏魁研究的并非再生医学，而是免疫学与病毒学。加州大学洛杉矶分校（UCLA）的博士导师Eli Sercarz和纽约大学的博士后导师Dan R. Littman，是科研生涯里对邓宏魁影响最大的两个人。
在UCLA期间，邓宏魁的研究方向是自身免疫病。Eli Sercarz就患有自身免疫病，邓宏魁问他：“你研究这么多年自身免疫病，你要怎么治自己的病？”
“宏魁，就像每台电视机都坏在不同的地方，可能没法修，最好买个新的。” 导师回答他：“只有重建免疫系统才能真正解决问题。”
这个对话给了邓宏魁很大启发，他隐约感觉到自己应该研究再生问题。
Eli Sercarz幽默热情，会用他能想到最好的词汇鼓励邓宏魁，在科研方向上给他最大自由度。Dan R. Littman则是个严师。邓宏魁初来乍到时，Dan R. Littman就对他说，有个重要课题，研究组已经做了十几年，都没有做出来，你敢不敢去挑战？
邓宏魁接受了挑战——去寻找艾滋病病毒的受体。最终，他发现了HIV入侵T细胞的主要辅助受体CCR5，这是艾滋病的主要“帮凶”，有了它，艾滋病病毒才能破坏免疫系统。1996年，这一艾滋病研究领域的里程碑式进展在《自然》杂志上发表。
这次成功后，虽然导师没怎么夸奖自己，但邓宏魁的信心还是一下子提升了起来，此后遇到更有挑战的课题时，他不再畏难。许多年后，当邓宏魁在化学重编程技术上取得重大突破时，Dan R. Littman终于向他发来祝贺：“You are so lucky!”
完成博士后工作后，邓宏魁连续见证了干细胞和再生医学领域的两个重大突破。一个是1997年轰动全球的多利羊的诞生，这证明成熟分化状态的细胞可以被逆转回原始发育状态，还具有产生一个新个体的能力；一个是1998年人胚胎干细胞系的建立，再生医学的大门由此打开。
邓宏魁意识到：“这就是我未来想做的事，我应该进入新的赛道。”
赛先生说 | 邓宏魁：让细胞“返老还童” 第4张图片


邓宏魁在实验室 受访者供图

邓宏魁不跟多数人挤在一条路上。对于年轻科研人员来说，沿着导师的路径继续走相对容易，但实现超越的唯一办法是走到新领域去，长成一棵新树。
博士后工作结束后，邓宏魁在美国一家生物技术公司工作了四年，积累了如何将基础研究转化到应用上的经验后，他选择回国，到北京大学从头组建实验室，从头开展研究。
二十多年后，邓宏魁团队把化学重编程概念技术方法初步建了起来，下一步，他们希望把它做成一个广泛可用的技术，还要探索用这个技术制备特定的功能细胞，用来治疗特定的疾病。
邓宏魁也没有脱离学生时代的研究。进入再生医学赛道后，他暗下决心：将来实现再生梦想时，要以此为工具继续免疫学和病毒学研究。
2019年，邓宏魁和合作者报道了全球首例利用第三代基因编辑技术CRISPR-Cas9，在造血干细胞上编辑他博士后时期发现的CCR5基因，并成功移植给一名同时患有HIV和白血病患者的案例。研究结果显示，基因编辑后的造血干细胞移植治疗使患者的白血病完全缓解，携带CCR5突变的供体细胞能够在受体体内长期存活已达19个月，初步探索了该方法的可行性和安全性。基于这项研究，邓宏魁成为入选那一年《自然》年度人物的唯一一位中国学者。
在北京大学的实验室里，邓宏魁悬挂过一张照片，那是阿姆斯特朗在月球表面踩下的第一个人类脚印。登月是人类的一大步，历史会永远记住它，邓宏魁也希望做出在历史上留下脚印的工作。
许多年过去，邓宏魁觉得在他的科研生涯中，也有了值得被记住的画面——11年前的一天，在培养皿一堆中间状态的小鼠细胞里，多能干细胞长了出来，标志物散发出绿色的荧光。那一刻，不可能的事变成了可能。


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