设为首页|收藏本站|
开启左侧

[科技] 《自然》:癌细胞是如何炼成的?科学家发现,TNF信号来源的转换是关键

[复制链接]
98864 0
一诺刺绣葛红宇民族风 发表于 2024-7-18 18:00:00 | 只看该作者 打印 上一主题 下一主题
 
*仅供医学专业人士阅读参考

癌细胞从何而来?相信答案大家都知道,正常细胞癌变一般是基因突变的结果,但从一个或几个癌细胞出现到形成肿瘤,还要经历克隆扩增(Clone expansion)的关键时期,因发生驱动基因突变而具有较强竞争力的克隆,往往会在此时击败同一组织中其它的竞争对手,最终成为肿瘤内的主导克隆,但对于这个过程及其影响因素,科学界其实还远未阐明。


而今天,瑞士苏黎世大学研究者们在《自然》发表的最新研究成果[1],就为理解上皮细胞来源癌症的发生过程给出了重要方法和视角:研究者们开发了一种体内单细胞CRISPR测序策略,以追踪鳞状细胞癌150个突变频率最高基因在上皮组织内的克隆动力学变化,由此发现肿瘤坏死因子(TNF)信号是调控克隆扩增、促进肿瘤在早期侵袭周围组织的关键助力!


研究显示,影响上皮细胞来源癌症的TNF信号还可分为两个阶段,第一阶段即克隆扩增期的“信号源”是微环境中的巨噬细胞,但随后一部分癌细胞也会激活自分泌TNF信号,使自身具有更强的侵袭性,检测TNF或许可以在病程相对早期的阶段,发现更多上皮来源癌症,实现癌症早诊以及对患者预后的预测。


《自然》:癌细胞是如何炼成的?科学家发现,TNF信号来源的转换是关键 第1张图片


论文首页截图



为了实现在整个组织范围内监测克隆扩增的目标,研究者们改进了已有的CROP-seq系统(将基因盒中的嘌呤霉素换为红色荧光蛋白mCherry),并筛选了头颈鳞状细胞癌和皮肤鳞状细胞癌中最常变异的150个基因,以超声引导微注射法(使用怀孕小鼠的E9.5胚胎)构建相应的慢病毒CRISPR文库,再通过单细胞RNA测序收集所需信息。


《自然》:癌细胞是如何炼成的?科学家发现,TNF信号来源的转换是关键 第2张图片


体内单细胞CRISPR测序策略的实现过程



研究者们首先对比了小鼠出生后第4天(P4)和第60天(P60)上皮内的小向导RNA(sgRNA)富集情况,发现富集的sgRNA主要靶向NOTCH1/2家族基因及FATTP53突变,与既往研究[2]结论相同,这就进一步证实了体内单细胞CRISPR测序策略的可靠性。


同时研究者们发现,经筛选出的150个鳞癌常见变异基因,在上皮细胞中如果有某个单独发生变异,其导致的基因表达改变大多就与TNF信号相关,且克隆扩增速率也与TNF信号速度存在正相关性,由此可见TNF信号的影响之深。经进一步分析,这些TNF主要是由正常上皮组织中的巨噬细胞分泌的,与上皮来源鳞癌细胞表面的TNFR1受体结合,才会发挥调控作用。


《自然》:癌细胞是如何炼成的?科学家发现,TNF信号来源的转换是关键 第3张图片


TNF信号可调控上皮来源癌细胞的克隆扩增



但在癌症发生过程进展到肿瘤起始阶段时,TNF信号却成为了上皮来源鳞癌细胞中,强度下调最为显著的信号通路,难道它们的使命就此告一段落了吗?其实并不是,研究者们发现在这个阶段,上皮来源鳞癌细胞中仍有TNF蛋白表达,但来源却是与前面几乎完全不重合的一套“自分泌TNF基因程序”(26个基因中仅有3个重合),且主要见于一部分肿瘤特异性角质形成细胞(TSK)中。


《自然》:癌细胞是如何炼成的?科学家发现,TNF信号来源的转换是关键 第4张图片


癌细胞可以切换到“自分泌TNF”程序,使TNF信号继续发挥作用



在TSK细胞亚群中,这些自分泌来源的TNF会促进上皮-间质转化(EMT)的进展,并增强癌细胞的活动能力,使它们在肿瘤起始阶段更容易侵袭周围正常组织。最后研究者们证实,“自分泌TNF基因程序”涉及的Mmp9等基因表达水平,与人类鳞癌患者不良生存预后明确相关,因此可将这些基因作为鳞癌检测、评估预后的标志物,乃至尝试靶向治疗。
参考文献:
[1]Renz P F, Ghoshdastider U, BaghAI Sain S, et al. In vivo single-cell CRISPR uncovers distinct TNF programmes in tumour evolution[J]. Nature, 2024.
[2]Martincorena I, Roshan A, Gerstung M, et al. High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin[J]. Science, 2015, 348(6237): 880-886.
本文作者丨谭硕



上一篇:官宣!国足18强首个主场20点开打,战沙特目标拿分,前4=进附加赛
下一篇:「DNF手游」库存160W泰拉,1个号,7天出了6个骨戒!我们差在哪里?我们搬了
@



1.西兔生活网 CTLIVES 内容全部来自网络;
2.版权归原网站或原作者所有;
3.内容与本站立场无关;
4.若涉及侵权或有疑义,请点击“举报”按钮,其他联系方式或无法及时处理。
 
您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

排行榜
活跃网友
返回顶部快速回复上一主题下一主题返回列表APP下载手机访问
Copyright © 2016-2028 CTLIVES.COM All Rights Reserved.  西兔生活网  小黑屋| GMT+8, 2024-9-1 17:55